ADMET (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade)

A análise ADMET (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade) foi utilizado para a avaliação das propriedades farmacocinéticas e a segurança dos compostos. Essa análise ajuda a prever como o PJ34 e seus derivados se comportarão em um organismo vivo. Um perfil ADMET favorável demonstra que os compostos têm potencial para serem desenvolvidos como fármacos eficazes. Os parâmetros analisados são a capacidade do composto ser absorvido pelo organismo, como o composto se distribui nos tecidos, como o composto é metabolizado no corpo, a eficiência com que o composto é eliminado e os efeitos adversos potenciais.

O software ADMETlab 3.0 foi usado para gerar os relatórios ADMET de cada composto. Essa ferramenta utiliza modelos computacionais QSAR (Relação Quantitativa Estrutura-Atividade) para relacionar compostos químicos com as suas características biológicas. Dessa forma, é possível analisar as características de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade de cada composto, além de outros dados importantes, como as propriedades físico-químicas. (XIONG et al., 2021)

O software ProTox-3.0 foi usado para avaliar o LD50 dos compostos e aprofundar os dados de toxicidade. Assim, é possível obter um panorama mais completo dos possíveis efeitos colaterais das amostras, os quais podem inviabilizar testes clínicos. (BANERJEE et al., 2024) (BANERJEE et al., 2018)

Propriedades físico-químicas

1. Log S

   O Log S, ou logaritmo da solubilidade em água, é um parâmetro das propriedades físico-químicas dos fármacos. Um valor alto de Log S é esperado porque se conecta a uma maior solubilidade em meio aquoso, o que facilita a absorção gastrointestinal e a biodisponibilidade do composto (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

2. Log P

   O Log P é o logaritmo da partição entre octanol e água e é um indicador da lipofilicidade de um composto. Este parâmetro deve ser moderado; valores muito altos afetam a solubilidade em água e geram dificuldade na absorção gastrointestinal. Apesar dos malefícios de valores elevados, os muito baixos podem levar a uma incapacidade de atravessar membranas biológicas, o que também deve ser evitado (Alves et al., 2019). Assim, é esperado um dado no intervalo 1 e 3 nesse indicador.

3. Log D7.4

   O Log D7.4 é uma medida da distribuição de um composto entre duas fases em pH 7.4 e dá direcionamento de como o fármaco se comportará no ambiente fisiológico humano. Este parâmetro tem limites específicos; valores extremos podem comprometer a absorção e a eficácia terapêutica (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023). Desse modo, o ideal é um valor entre 1 e 3.

   
   

Química medicinal

1. QED

   O QED (Quantitative Estimate of Drug-likeness) é uma métrica que diz se as propriedades gerais dos compostos químicos em termos de "drug-likeness" são adequados. Um valor alto de QED mostra que o composto possui solubilidade adequada, estabilidade química e perfil lipofílico balanceado (Alves et al., 2019).

2. SAscore

   O SAscore é outro indicador da avaliação da viabilidade de um composto para desenvolvimento farmacêutico. É melhor com valor baixo, inferior a pontuação 6. Isso diz respeito a aptidão do fármaco de ser absorvido e metabolizado no organismo. Um SAscore baixo pode representar obstáculos na bioabsorção, o que pode restringir sua eficiência terapêutica e aumentar o risco de falhas durante as fases clínicas do desenvolvimento. (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023)

   
   

Absorção

1. Caco-2 Permeabilidade

   A permeabilidade em modelos celulares como Caco-2 prevê a absorção intestinal e a biodisponibilidade de um fármaco. Classificada como boa quando alta, essa medida aponta que compostos com boa permeabilidade têm maior chance de serem absorvidos após administração oral. O modelo Caco-2 simula a barreira intestinal, o que gera uma avaliação da capacidade do fármaco em atravessar essa barreira (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

2. MDCK Permeabilidade

   Como a permeabilidade Caco-2, a análise da permeabilidade em células MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) é importante para prever a absorção renal e intestinal dos fármacos. Também classificada como melhores quando os valores são altos, esse parâmetro leva a compostos com uma boa habilidade de atravessar as membranas celulares; relevante para a biodisponibilidade (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

3. Absorção Intestinal Humana

   A absorção intestinal humana se trata da competência de um fármaco para a absorção pelo trato gastrointestinal. Esta é considerada melhor com um valor mais baixo (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

Distribuição

1. Ligação a Proteínas Plasmáticas

   A ligação a proteínas plasmáticas é parte farmacocinética dos fármacos e é considerada mais favorável quando baixa. O composto tem uma fração livre maior no plasma quando a ligação é tem valor menor, o que pode ser vantajoso. Entretanto, uma ligação demasiado reduzida pode aumentar o risco de toxicidade se o fármaco não for rapidamente eliminado (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

2. Volume de distribuição

   O volume de distribuição (Vd) é um parâmetro considerado mais adequado na farmacologia quando alto. Um Vd elevado mostra que o fármaco se distribui vastamente pelos tecidos do corpo, o que leva a uma boa penetração nos locais-alvo desejados. Dessa maneira, o fármaco chega a concentrações eficazes em compartimentos biológicos variado (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

   
   

Metabolismo

1. Probabilidade de ser um inibidor CYP1A2

   A probabilidade de um composto ser um inibidor da enzima CYP1A2 é melhor quando baixa. Isso se dá porque os inibidores dessa enzima podem intervir no metabolismo de outros medicamentos, o que pode causar interações indesejadas que podem restringir a eficácia e a segurança dos tratamentos concomitantes (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023). Assim, procura-se uma baixa probabilidade de inibição para minimizar esses riscos.

2. Estabilidade Microssomal Hepática Humana

   A estabilidade microssomal hepática humana é mais favorável com valor baixo. Caso este seja reduzido, o composto é velozmente metabolizado pelo fígado. Esse fator define parte da viabilidade do fármaco ao longo do tempo; uma ligeira degradação pode gerar em uma curta meia-vida e demanda frequente de gerenciamento (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023). A compreensão dessa estabilidade é fundamental para antecipar a performance do fármaco no organismo.

   
   

Excreção

1. Depuração do plasma

   A depuração do plasma representa numericamente a eficiência do organismo na eliminação de substâncias, tanto exógenas quanto endógenas. Uma alta taxa de depuração é desejável, porque diminui o perigo de acúmulo tóxico no organismo, o que é intransponível em regimes de administração prolongada. Esse parâmetro quantifica a capacidade do corpo em remover o fármaco da circulação ao estudar as interações medicamentosas que podem afetar a eliminação (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

2. Meia vida

   A meia-vida de um composto é um indicador da duração de sua ação no organismo e é considerada mais favorável quando alta. Uma meia-vida longa faz com que o fármaco permaneça ativo no plasma por mais tempo antes de ser eliminado. Isso reduz as flutuações nas concentrações plasmáticas, o que diminui o risco de subdosagem ou superdosagem e potencializando a eficiência terapêutica (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

   
   

Toxicidade

1. Neurotoxicidade

   Valores baixos de neurotoxicidade são desejáveis em medicamentos destinados à utilização clínica, uma vez que danos ao sistema nervoso podem impactar gravemente e irreversivelmente a saúde dos pacientes. A análise da neurotoxicidade no desenvolvimento farmacêutico é assegura que os compostos não tenham riscos inaceitáveis à saúde neurológica dos indivíduos tratados. (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

2. Genotoxicidade

   A genotoxicidade de um fármaco também é idealmente baixa. A preocupação com os riscos relacionados à alteração genética é imprescindível em estudos conscientes das ameaças farmacológicas da introdução de novos compostos. O rigor analítico da genotoxicidade preserva o material genético dos pacientes. (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

3. DILI

   A DILI (Drug-Induced Liver Injury) é idealmente baixa. Este parâmetro diz respeito ao perigo de compostos causarem lesões hepáticas. A DILI constitui uma das principais causas de falhas no desenvolvimento clínico devido à toxicidade hepática. Uma baixa incidência de DILI aumenta a confiança aos pesquisadores e reguladores sobre a segurança do medicamento proposto. Essa composição auxilia na comunicação dos riscos potenciais aos profissionais da saúde envolvidos no tratamento dos pacientes (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

4. Carcinogenicidade

   A carcinogenicidade é outro parâmetro inegavelmente importante na avaliação de viabilidade farmacológica. Esse indicador aponta para maior ou menor probabilidade de um medicamento induzir câncer durante seu uso clínico. Dessa forma, com o controle do valor de carcinogenicidade, eliminam- se os malefícios à saúde dos pacientes ao longo do tempo (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

5. Nefrotoxicidade

   Tal valor diz respeito a probabilidade de danificação renal no uso clínico de medicamentos. Esse parâmetro é parte da segurança geral dos novos fármacos desenvolvidos; danos renais podem levar a complicações severas e limitar opções terapêuticas futuras. Uma baixa nefrotoxicidade colabora para o direcionamento de pesquisas farmacológicas para candidatos promissores sem preocupações excessivas sobre efeitos adversos renais durante as fases avançadas do tratamento (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

6. A549 Citotoxicidade

   A citotoxicidade é a representação numérica da chance de um medicamento causar danos às células pulmonares durante seu uso clínico. Esse parâmetro se dá em extrema importância já que a exposição prolongada ou à superdosagem desses compostos em ambientes respiratórios ou pulmonares específicos. Uma citotoxicidade reduzida em células A549 traz consigo maior aplicabilidade de fármacos às condições respiratórias ou pulmonares. Isso aumenta as chances desses compostos serem utilizados eficientemente sem impactar negativamente a saúde de pacientes tratados por doenças respiratórias ou pulmonares crônicas (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

7. Toxina respiratória

   Este diz respeito a chance desses compostos causarem toxicidade nas vias respiratórias humanas. Esse parâmetro também se relaciona a segurança geral dos medicamentos desenvolvidos especificamente para tratar condições respiratórias ou pulmonares onde exposições prolongadas podem ocorrer. Uma baixa toxicidade respiratória assegura aos desenvolvedores que seus compostos têm menos chances de provocar reações graves nas vias aéreas superiores ou inferiores durante seu uso clínico prolongado ou repetido. Isso auxilia na aceitação clínica desses medicamentos por parte dos profissionais da saúde envolvidos no tratamento das condições respiratórias dos pacientes tratados (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

8. FDAMDD

   Também esperado um valor de FDAMDD baixo em medicamentos, pois é um parâmetro que espelha as preocupações sobre sua adequação geral dentro das diretrizes regulatórias estabelecidas pela FDA para novos medicamentos desenvolvidos. Esse estuda fatores relacionados à segurança e eficácia dos compostos propostos antes da aprovação final pela agência reguladora competente; portanto, sua análise assegura conformidade regulatória adequada ao longo desse processo complexo (ADMETlab 3.0 Explanation, 2023).

9. LD50

   O LD50 representa a dose letal mediana em que 50% dos pacientes morrem após a exposição ao composto. (BANERJEE et al., 2024) (BANERJEE et al., 2018)

ADMETlab 3.0 Explanation. Scbdd.com. Disponível em: 

<https://admetlab3.scbdd.com/explanation/#/med?id=sascore>. Acesso em: 17 out. 2024. 

BANERJEE, Priyanka et al. ProTox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals. Nucleic Acids Research, p. gkae303, 2024. Disponível em: <https://academic.oup.com/nar/article/52/W1/W513/7655780?login=false>. Acesso em 28 dez. 2024.

BANERJEE, Priyanka et al. ProTox-II: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals. Nucleic acids research, v. 46, n. W1, p. W257-W263, 2018.  Disponível em: <https://academic.oup.com/nar/article/46/W1/W257/4990033?login=false>. Acesso em 28 dez. 2024.

XIONG, Guoli et al. ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and 

comprehensive predictions of ADMET properties. Nucleic acids research, v. 49, n. W1, p. W5-

W14, 2021. Disponível em: <https://academic.oup.com/nar/article/49/W1/W5/6249611?login=false>. Acesso em: 18 set. 2024.